Ο σύλλογος ιδρύθηκε το έτος 1926. Την περίοδο 1971-1972 κατέκτησε το πρωτάθλημα της Γ΄ Εθνικής Κατηγορίας, με αποτέλεσμα την άνοδό του στη Β΄ Εθνική, όπου και παρέμεινε μέχρι το 1982, για δέκα αγωνιστικές περιόδους.
Εικοσιεννιά χρόνια αργότερα, την περίοδο 2010-11 κατέκτησε το πρωτάθλημα του βορείου ομίλου της Γ΄ Εθνικής Κατηγορίας, με αποτέλεσμα την άνοδό της στη Β΄ Εθνική, όπου και παρέμεινε για 2 χρόνια, ως την περίοδο 2012-13. Από τη σεζόν 2013-14 αγωνίζεται στα ερασιτεχνικά πρωταθλήματα της Ε.Π.Σ. Μακεδονίας. Τη σεζόν 2014-15 η Αναγέννηση τερμάτισε 3η στον 3ο όμιλο της Α΄ ερασιτεχνικής κατηγορίας και συμμετείχε στα πλέι οφ ανόδου για την Α1, πρώην Δ΄ Εθνική, χωρίς επιτυχία.
Η Αναγέννηση Επανομής διατηρεί τμήμα Ακαδημιών Ποδοσφαίρου, στο οποίο κάθε χρόνο αγωνίζονται δεκάδες παιδιά από την περιοχή. Τη σεζόν 2013-14 το τμήμα των νέων κατέκτησε το πρωτάθλημα ΕΠΣΜ.
Δεκάδες παίχτες από την Επανομή έχουν αναδειχθεί και έχουν παίξει ποδόσφαιρο σε υψηλό επίπεδο. Κορυφαίος όλων ο θρυλικός "Καίσαρας" του ελληνικού ποδοσφαίρου και του ΠΑΟΚ Σταύρος Σαράφης. Ακολουθεί ο Αντώνης Γιουκούδης, που έπαιξε σε Άρη και ΠΑΟΚ, ο Γρηγόρης Παπαζαχαρίας, που έπαιξε μεταξύ άλλων σε Ηρακλή και Άρη και άλλοι.